Siendo ya dueño de América, el Emperador Carlos V trasladó su corte a las casas reales de la Alhambra, para pasar en ellas el verano de 1526. Nació entonces en el Emperador el deseo de hacer de Granada uno de sus puntos de residencia, por lo que proyectó construir un nuevo palacio, con mayores comodidades y más espacio que el árabe, pero conectado a éste para seguir disfrutándolo. Así se llevó a efecto una de las mejores obras renacentistas que se hallan fuera de Italia y el primer gran palacio real de los monarcas españoles.

Se encargó de la obra el arquitecto y pintor toledano Pedro Machuca en el año 1527. Tras su muerte, el 4 de junio de 1550, se encomendó ésta a numerosos arquitectos, algunos tan importantes como Juan de Orea, que desempeñaba la obra de la Catedral de Granada, o Juan de Minjares, aparejador de los palacios de Aranjuez y El Escorial.

El edificio, de cantería, es cuadrado, y mide 63 m. de longitud y 17,40 de altura en las fachadas principales, quedando inscrito en el interior su patio circular, lo que determina una planta extraña y de difícil aprovechamiento, sin precedentes construidos. Está unido al Alcázar árabe, por lo que sólo están decoradas las fachadas sur y occidental, parte de la del norte y sólo una mitad de la otra. El edificio consta de dos cuerpos: el inferior de orden toscano, de obra almohadillada, con sillares picados y muy salientes pilastras en las que se insertan grandes anillones de bronce para atar los caballos. En los espacios intermedios de las pilastras se abren ventanas rectangulares y, sobre ellas, otras circulares (acristaladas recientemente), entendiéndose a lo largo de este cuerpo un amplio poyo que forma el zócalo del palacio.

Análoga disposición de huecos y pilastras ofrece el cuerpo segundo, aunque está mucho más ornamentado y, en él, bajo las ventanas circulares, se abren balcones con adornados dinteles. Las pilastras son de orden jónico, apoyando un entablamente corintio.

La parte central de las dos fachadas principales las ocupan magníficas portadas de mármol de Sierra Elvira, que son de lo más bello del Renacimiento español. La del mediodía (mirando a la Torre de la Justicia) tiene el cuerpo inferior jónico los pedestales que se prolongan a los lados para sostener dos leones tendidos tienen en sus netos bajo-relieves con trofeos guerreros, romanos, árabes, turcos y cristianos; la puerta tiene una cornisa y frontón con un relieve de la Abundancia en su tímpano y, sobre él, figuras aladas de la Fama y la Victoria ofreciendo coronas al vencedor y acompañadas de geniecillos. El segundo cuerpo de esta portada es corintio, y sus dobles columnas se apoyan en pedestales con relieves que forman una balconada.

La portada del lado occidental, que se considera la principal entrada del Palacio, es de orden dórico, con cuatro grupos de columnas dobles estriadas, cuyas basas y capiteles están preciosamente adornados (a la izquierda foto de uno de los bajo-relieves de los pedestales). Entre las columnas se abren tres puertas: la central, de gran tamaño, sirve de apoyo a la estatua de una mujer que sostiene una granada simbólica en una de sus manos y extiende la otra en ademán de señalar, como haciendo al Emperador la ofrenda del palacio. Las otras dos puertas son más pequeñas y están adornadas con grupos de frutas en ménsulas y con medallas en sus tímpanos. Sobre estas portadas aparecen medallones enmarcados en piedra serpentina.

En cuanto a la fachada oriental (mirando a Santa María de la Alhambra), ocupa su centro una puerta en cuyo dintel aparece grabada la inscripción «Imp. Caes. Karolo V». Otra puerta similar se encuentra en la fachada norte, dando frente a la entrada actual del Alcázar árabe y por ella tienen acceso las dependencias subterráneas de éste.

El patio, en alto, es por su grandeza y suntuosidad, una de las más bellas creaciones del Renacimiento. Su amplio círculo, de 30 m. de diámetro, ocupa el centro de la construcción y le rodea un ancho pórtico con 32 columnas dóricas. Las columnas, de piedra pudinga del Turro (Loja), corresponden a otras tantas pilastras que decoran el muro del claustro, entre las que se abren arcos, hornacinas y puertas para comunicar con las diversas dependencias del edificio. Igual disposición ofrece la parte alta, que tiene columnas jónicas apoyando un entablamiento de piedra de Elvira que forma un anillo de sorprendente ejecución.